PTP-1BおよびTCPTPデュアルPROTACデグレーダーは、マウスモデルで腫瘍進行を減らすことが実証されました。
タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）ファミリーの100を超えるメンバーの中で、プロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP-1B）とT細胞プロテインチロシンホスファターゼ（PTPN2、TCPTP）は、最も密接な相同性（72％）を持ち、同一の触媒サブユニットを共有しています。重要なことに、彼らは共に、CD8 T細胞の活性化を抑制し、腫瘍細胞抗原提示に否定的な影響を与える非冗長な機能を果たしています。PTP-1BとTCPTPの両方を同時にターゲットにできる剤は、T細胞の活性化を増加させ、腫瘍細胞MHC1発現の抑制を逆転することにより、がんや糖尿病の治療上の有効性を提供する可能性があります。
このようなデュアルターゲット剤を開発するために、研究者たちはPROTAC（プロテイン分子破壊剤）アプローチを使用し、両方のPTPを一度に標的とする化合物を合成しました。これらの化合物は、PTP-1BとTCPTPの両方を同時に分解することにより、腫瘍細胞の増殖を妨げることができます。
研究者たちは、このデュアルターゲットPROTACデグレーダーが腫瘍進行にどのように作用するかを調べるために、マウスモデルで実験を行いました。実験の結果、このデグレーダーは、腫瘍細胞の増殖を抑制することができ、腫瘍のサイズを減らすことができました。
この研究の主な著者であるUniversity of California、San FranciscoのAdrian H. Zhang氏は、「この化合物が開発され、さまざまながんタイプに対して評価されることで、PTP-1B / TCPTPメカニズムを利用したがん治療の障壁を克服する可能性があります」と述べています。
この研究は、Proteolysis Targeting Chimera（PROTAC）技術を使用した最初のPTP-1B / TCPTPデュアルデグレーダーの一つであり、このアプローチががん治療の新しい方向性を提供する可能性があることを示しています。さらに、今後の臨床試験でこの薬剤の機能性を評価することにより、プロテイン分子破壊剤の使用ががん治療の主要なアプローチになる可能性があります。
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